Oregon, 1851: Sie sind berühmt-berüchtigt, die Sisters Brothers, skrupellose Auftragskiller im Dienst eines ominösen "Commodore". An ihren Händen klebt Blut, nicht nur von Kriminellen, auch von Unschuldigen. Ihr neuester Auftrag lautet, einen gewissen Hermann Warm zu töten, der eine Wunderformel zum Goldwaschen erfunden hat. Dem Genie ebenfalls auf den Fersen ist ihr Kontaktmann Jim Morris. Während die Brüder von den Bergen Oregons bis nach Kalifornien reiten und eine mörderische Spur hinter sich lassen, ist Morris ihnen einige Tage voraus und trifft in einem Trek den gesuchten Chemiker. Statt ihn an die Sisters Brothers auszuliefern, verfolgt er ganz eigene Ziele. Als die vier Männer aufeinander stoßen, geht