LOS ANGELES, 2039 Nach 20 Jahren ist Cleo Selwyn nach Los Angeles zurückgekehrt, um ihre Replikanten-Mutter Isobel zu suchen, weil sie befürchtet, dass sie auf Befehl von Niander Wallace entführt wurde. In dem Glauben, dass Cleos DANN das Geheimnis der Replikantenfruchtbarkeit birgt, hat Wallace seine persönliche Replikanten-Assistentin Luv, die erste Blade Runner-Replikantin der Welt, beauftragt, Cleo zu jagen und alle zu töten, die sich ihr dabei in den Weg stellen.

Nun ist Cleo wieder mit ihrer früheren Beschützerin, dem ehemaligen Mitglied der Blade Runner-Einheit Aahna „Ash“ Ashina, vereint. Gemeinsam begeben sich die beiden auf einen verzweifelten Wettlauf gegen die Zeit, um Cleos Mutter zu finden,